Hoạt động văn học và Tự Lực văn đoàn
Trước khi về Hải Phòng, Thế Lữ làm người sửa bản in cho báo Volonté Indochinoise (Ý muốn của Đông Dương), thường đi làm qua Vườn bách thảo Hà Nội, thời gian này ông đã viết bài thơ nổi tiếng Nhớ rừng. Sau khi trở về Hải Phòng, được mẹ cho dựng một căn nhà lá cạnh Đồ Sơn để chữa bệnh, Thế Lữ bắt đầu tập trung vào viết văn và làm thơ. Một trong những bài thơ đầu tiên của ông là Lời than thở của nàng Mỹ thuật và Lựa tiếng đàn. Ông còn viết cả truyện lãng mạn, ví dụ như Suối lệ, đã được đăng trên một vài tờ báo cũng như sách của Tân Dân.
Sau khi tờ Phong hóa (bộ mới) ra mắt (tháng 9 năm 1932), Thế Lữ đã chào đón và gửi bài. Bài thơ đầu tiên của Thế Lữ trên Phong hóa là Con người vơ vẩn đăng vào số Tết1933. Sau đó, khi đến tòa soạn Phong hóa lần đầu tiên, ông đã đọc những bài thơ mình sáng tác, và được Khái Hưng ca ngợi là "Lamartine của Việt Nam". Bên cạnh đó, Nguyễn Tường Tam còn đặc biệt chú ý đến những truyện Một đêm trăng, Vàng và máu, cũng như tác giả của hai truyện này, cho rằng đó là một "cây bút mới mẻ", "có triển vọng", "sẽ kết nạp cho được và chắc chắn không khó khăn". Không lâu sau, Thế Lữ được mời vào làm việc tại Phong hóa, và Nhất Linh sau đó cũng có bài viết trân trọng, đề cao Thế Lữ và thơ văn của ông.
Tháng 3 năm 1934., Tự Lực văn đoàn chính thức ra đời với 6 thành viên ban đầu: Nhất Linh, Hoàng Đạo, Khái Hưng, Thạch Lam, Tú Mỡ và Thế Lữ, cũng là các thành viên nòng cốt của tờ Phong hóa (mới). Thế Lữ tán đồng với quan niệm của Tự Lực văn đoàn và Phong hóa: lên án tư tưởng Nho giáo phong kiến, đả kích thói hư tật xấu, tệ nạn xã hội bằng sự châm biếm hài hước, đồng thời đổi mới quan niệm sáng tác, giải phóng cá nhân, và đấu tranh xây dựng nền văn chương và ngôn ngữ Việt[21]. Cũng từ đó, gần 10 năm, hoạt động văn học và báo chí của Thế Lữ gắn bó chặt chẽ với Tự Lực văn đoàn, và cũng hầu như thu gọn trong khoảng thời gian này.
Về báo chí, ông tham gia viết báo, biên tập cho tờ Phong hóa rồi tờ Ngày nay (ra mắt sau khi Phong hóa đóng cửa năm 1936). Với các bút danh Thế Lữ, Lê Ta, Mười Ba Chàng, ông viết bài cho các chuyên mục "Cuộc điểm báo", "Cuộc điểm sách", "Từ cao đến thấp"..., (Phong hóa) rồi "Điểm báo", "Tin thơ", "Tin văn... vắn"... (Ngày nay). Ngoài các mục cố định, Thế Lữ còn có nhiều bài bình luận, phân tích về các vấn đề văn chương, nghệ thuật, các bài phê bình sách. Ông là giám khảo cho tất cả 3 cuộc thi của Tự Lực văn đoàn (1935, 1937, 1939), góp tiếng nói giúp khẳng định những tác phẩm đươc trao giải. Mục Tin thơ do ông phụ trách toàn bộ cũng phát hiện và khích lệ một số khả năng Thơ mới; đồng thời Thế Lữ, cùng với Lưu Trọng Lư, Huy Thông và các nhà thơ, tác giả khác, cũng góp công lớn trong việc đem lại thành công cho phong trào Thơ mới, chống lại thơ cũ, bảo vệ và đề cao thơ mới bằng các bài báo, đăng các sáng tác trong đó có sáng tác của chính mình. Bài thơ Nhớ rừng gây tác động mạnh mẽ lên công chúng, cùng các bài thơ nổi tiếng khác sau đó như Cây đàn muôn điệu, Tiếng sáo thiên thai..., được đăng trên Phong hóa, sau này được tập hợp lại trong tập thơ đầu tay Mấy vần thơ (1935), đã góp phần đem lại thắng lợi hoàn toàn cho phong trào Thơ mới, cũng như đưa ông trở thành một nhà thơ tiêu biểu của Thơ mới thuở ban đầu. Ngoài ra, ông còn có nhiều tác phẩm văn xuôi, ở các thể loại trinh thám, kinh dị và lãng mạn, cũng gây được sự chú ý của công chúng.
Thế Lữ là một trong các tác giả Tự Lực có nhiều tác phẩm nhất được Nhà xuất bản Đời nay phát hành. Từ 1934 đến 1943, ông cho ra mắt 12 cuốn sách, trung bình mỗi năm một cuốn, có những năm hai (1937, 1942), ba cuốn (1941). Đáng chú ý nhất là tập truyện đầu tay Vàng và máu (1934, được Khái Hưng viết lời giới thiệu), tập thơ thứ nhất Mấy vần thơ (1935), sau được sửa chữa và bổ sung nhiều bài mới trong Mấy vần thơ, tập mới1941).
Kể từ 1937, ông dành nhiều thời gian và tâm huyết cho sân khấu kịch nói, dù vẫn làm việc tại báo Ngày nay cho tới khi tờ này đóng cửa (sau 1940). Sau 1945, hoạt động và tư tưởng của Thế Lữ tách rời hẳn với hoạt động của Nguyễn Tường Tam, Khái Hưng, Hoàng Đạo. Thế Lữ sau này đã phủ định mạnh mẽ hầu như toàn bộ đóng góp của Tự Lực văn đoàn vào nền văn hóa dân tộc, và Phạm Đình Ân đã coi đó là suy nghĩ cực đoạn, phiến diện, nhất thời trong bối cạnh xã hội - chính trị lúc bấy giờ. Dù vậy, những năm tháng cuối đời, Thế Lữ khi hồi tưởng về thời kỳ này đã nói: "Không có báo Phong hóa, Ngày nay, không có bạn bè Tự Lực, không có bạn thơ văn ngày ấy ăn ở với nhau như bát nước đầy, sẵn lòng yêu tài, mến đức của nhau... thì không có Thế Lữ".